生物通報道：Salk研究所的科學家們發(fā)現(xiàn)，一種長非編碼RNA（lncRNA）是癌癥發(fā)展過程中的一個關鍵基因開關。這項研究于四月二十九日發(fā)表在eLife雜志上，為相關癌癥的治療提供了一條新的途徑。

研究人員將這種lncRNA命名為PACER（p50-associated COX-2 extragenic RNA），他們發(fā)現(xiàn)PACER控制著COX-2基因的開或關，而這個基因過度活躍與炎癥、癌癥都密切相關。

人們知道，COX-2基因介導炎癥的發(fā)生。在絕大多數(shù)情況下，炎癥可以幫助機體清除病原體和受損的細胞。但炎癥也有不利的一面，它會在癌癥的早期階段促進腫瘤的生長和擴散。科學家們相信，進一步理解COX-2基因的調控機制，可以幫助人們更好的治療癌癥。

“解析COX-2基因的調控機制有很大的臨床意義，”文章的資深作者，Salk研究所的Beverly Emerson教授說。“COX-2在多種癌癥的發(fā)展過程中起促進作用，例如大腸癌、乳腺癌和前列腺癌。特異性調節(jié)COX-2的基因 活性，是一個很有吸引力的癌癥治療策略。”

迄今為止，人們已經(jīng)鑒定了大量lncRNA，但大多數(shù)lncRNA的功能還未明確。不過，越來越多的證據(jù)表明lncRNA能夠調控基因的表達。此外人們也發(fā)現(xiàn)，食管癌、大腸癌和乳腺癌中都出現(xiàn)了lncRNA過表達的現(xiàn)象。（相關文章：從互作揭開lncRNA的秘密）

為了解析COX-2基因的調控機制，研究人員對人類的乳腺上皮細胞進行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，PACER能夠與其它分子合作，改變COX-2基因的活性。研究顯示，PACER會將COX-2基因上的抑制子p50踢下來，從而增強COX-2的活性。這是人們首次發(fā)現(xiàn)，能夠壓制p50活性的非編碼RNA。研究人員指出，PACER能夠阻斷p50的結合，同時促進另一個活化因子的裝配，使COX-2基因過度活躍。

研究人員還驚訝的發(fā)現(xiàn)了，PACER在癌癥中誘導COX-2活化的作用機制。研究顯示，在癌癥發(fā)展的早期，COX-2并沒有激活免疫系統(tǒng)將惡性細胞從機體中清除出去，而是為腫瘤的生長和擴散提供幫助。在癌癥發(fā)展的晚期，癌細胞往往會關閉COX-2的活性，因為這時COX-2對腫瘤生長已經(jīng)沒有助益，反而會將擴散中的腫瘤細胞暴露給免疫系統(tǒng)。這也就是說，人們可以利用PACER在癌癥晚期刺激COX-2的表達，幫助免疫系統(tǒng)清除轉移性的癌細胞。

“這一策略有望成為晚期癌癥的治療方法，”文章的第一作者Michal Krawczyk說。“我們可以開發(fā)小分子重新活化COX-2，或者直接補充PACER，幫助機體的免疫系統(tǒng)對抗疾病。”

生物通編輯：葉予

生物通推薦原文摘要：

p50-Associated COX2 Extragenic RNA (PACER) activates COX-2 gene expression by occluding repressive NF-κB complexes

Deregulated expression of COX-2 has been causally linked to development, progression and outcome of several types of human cancer. We describe a novel fundamental level of transcriptional control of COX-2 expression. Using primary human mammary epithelial cells and monocyte/macrophage cell lines we show that the chromatin boundary/insulator factor CTCF establishes an open chromatin domain and induces expression of a long non-coding RNA within the upstream promoter region of COX-2. Upon induction of COX-2 expression, the lncRNA associates with p50, a repressive subunit of NF-κB, and occludes it from the COX-2 promoter, potentially facilitating interaction with activation-competent NF-κB p65/p50 dimers. This enables recruitment of the p300 histone acetyltransferase, domain-wide increase in histone acetylation and assembly of RNA Polymerase II initiation complexes. Our findings reveal an unexpected mechanism of gene control by lncRNA-mediated repressor occlusion and identify the COX-2-lncRNA, PACER, as a new potential target for COX-2-modulation in inflammation and cancer.