2014年2月19日，《血液》（Blood）在線發表了我國科學家關于胚胎發育中調控血管內皮細胞選擇造血命運的最新研究成果“Endothelial Smad4 Restrains the Transition to Hematopoietic Progenitors via Suppression of ERK Activation”。軍事醫學科學院生物工程研究所/蛋白質組學國家重點實驗室的楊曉課題組和軍事醫學科學院附屬醫院的劉兵課題組合作，聯合利用內皮細胞和造血細胞特異性條件基因敲除小鼠模型，發現內皮細胞Smad4信號通過維持內皮下間質的BMP4表達以及抑制動脈內皮ERK的活化，從而阻止過度的內皮-造血轉化。

論文的通訊作者為楊曉研究員、劉兵研究員和蘭雨副研究員。蘭雨副研究員和賀文艷博士為共同第一作者。此外，中國醫學科學院血液學研究所/實驗血液學國家重點實驗室程濤教授的課題組也參與了此項研究。該研究得到了國家科技部、國家自然基金委和蛋白質組學國家重點實驗室的經費支持。

最近的研究發現造血干祖細胞通過內皮-造血轉化直接起源于胚胎中期的動脈內皮細胞，并且具有造血命運的內皮細胞只占所有內皮群體的極少數。然而人們對內皮-造血轉化的遺傳調控機制知之甚少，尤其是負向調控的生理機制尚屬未知。

該研究顯示，在內皮而非造血細胞剔除Smad4，導致動脈內造血簇以及體外造血前體細胞產生的顯著增多，而造血簇細胞的增殖和存活并不增加。進一步，內皮細胞Smad4的缺失引起主動脈下間質BMP4的增加，進而激活主動脈內皮的ERK旁路，從而上調c-Kit導致造血細胞的過度產生。

上述研究首次揭示了一個哺乳動物體內特異性作用于內皮-造血轉化的生理性負調控分子，并提出了一種全新的調控模式，即內皮細胞的信號可作為胚胎造血微環境的上游而影響動脈內皮細胞的造血命運。

《血液》雜志評審人給予了高度評價，認為研究結果對于揭示造血前體如何發生于胚胎早期血管結構富有意義，該發現為深入了解胚胎主動脈區域不同細胞類型間不同信號的相互影響及協調作用開啟了新思路。

原文摘要

Endothelial Smad4 Restrains the Transition to Hematopoietic Progenitors via Suppression of ERK Activation

Key Points
1) Endothelial Smad4 is a physiological suppressor that functions specifically during the transition to hematopoietic progenitors.
2) Endothelial Smad4 lies upstream of the sub-aortic microenvironment to control the hematopoietic fate of aortic endothelium.

Abstract
In mouse mid-gestational embryos, definitive hematopoietic stem progenitor cells are derived directly from a very small proportion of the arterial endothelium. However, the physiological mechanisms restraining excessive endothelial-hematopoietic transition remain elusive. We show here that genetic deletion of Smad4 from the endothelium stage (using Tie2-Cre), but not from embryonic hematopoietic cells (using Vav-Cre), leads to a strikingly augmented emergence of intra-arterial hematopoietic clusters and an enhanced in vitro generation of hematopoietic progenitors, with no increase in the proliferation and survival of hematopoietic cluster cells. This finding indicates a temporally restricted negative effect of Smad4 on the endothelial to hematopoietic progenitor transition. Furthermore, the absence of endothelial Smad4 causes an increased expression of sub-aortic bone morphogenetic protein 4 and an activation of aortic ERK, thereby resulting in the excessive generation of blood cells. Collectively, our data for the first time identify a physiological suppressor that functions specifically during the transition of endothelial cells to hematopoietic progenitors and further suggest that endothelial Smad4 is a crucial modulator of the sub-aortic microenvironment that controls the hematopoietic fate of the aortic endothelium.
 

作者簡介：

楊曉
研究員，博士生導師。軍事醫學科學院生物工程研究所發育和疾病遺傳學研究室主任。我國發育遺傳學領域的學術帶頭人。她在國內創建小鼠條件基因打靶技術體系，在TGF-β/Smad信號通路維持組織穩態的生理功能及其機制研究方面取得國際同行認可的突出創新性成績。作為首席科學家和負責人主持國家重大科學研究計劃等10余項課題。發表SCI論文103篇（IF=660），SCI他引3216次。獲得中國和國際發明專利各2項。主編和參編國內外專著13部。獲得國家科技進步創新團隊獎（2013，排名第五）、國家自然科學二等獎1項（2012年，排名第一）、北京市科技進步一等獎和二等獎各1項（2008年、2005年，均署名第一）。培養博士生21名。兼任中國遺傳學會副理事長、JBC等國際期刊編委。先后榮獲 “中國青年女科學家獎”、“求是杰出青年獎”、日本JALAS國際獎，被遴選為“****”首批科技創新領軍人才。被遴選為"****"首批科技創新領軍人才。

劉兵
研究員，博士生導師。軍事醫學科學院附屬醫院腫瘤學研究室主任，307-青藤轉化醫學中心主任。開展造血系統的基礎研究17年，聚焦探索造血發育的基本規律，力爭建立造血再生的新策略。先后承擔國家重大科學研究計劃課題、國家自然科學基金課題7項。研究工作全部在國內完成，發表SCI收錄研究論文和綜述20篇（IF=160），近5年在《Cell Stem Cell》、《Blood》、《Haematologica》等學術期刊發表通訊作者論文10篇。上述論文被SCI期刊引用800余次。任國際胎盤干細胞學會理事。先后榮獲“北京科技新星”和“總后科技新星”。

蘭雨
軍事醫學科學院生物工程研究所發育和疾病遺傳學研究室副研究員，碩士生導師。研究主要以組織特異性條件基因敲除小鼠為模式生物，探索TGF-β等重要信號通路在血管/造血系統發育和疾病中的功能和相關調控機制，取得了具有國際影響的原創性發現。發表SCI收錄研究論文和綜述15篇（IF=116），第一/通訊作者研究論文發表在《Cell Stem Cell》、《Developmental Cell》、《Blood》等雜志。研究成果被國內外同行廣泛認可，論文引用420次（Google Scholar）。科研成果獲得2012年國家自然科學二等獎（排名第4）。