生物通報(bào)道  科學(xué)家們開發(fā)了一種新方法，無需加入有可能增加危險(xiǎn)突變或癌癥風(fēng)險(xiǎn)的基因，就可以將成體組織細(xì)胞重編程為像胚胎干細(xì)胞一樣的萬(wàn)能細(xì)胞。

自2006年首次報(bào)道創(chuàng)造出誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)以來，研究人員一直在致力于實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。以往，他們?cè)�設(shè)法利用小分子化合物來減少所需的基因數(shù)量，但總是無法避開一個(gè)基因：Oct4。

現(xiàn)在，在發(fā)表于《科學(xué)》（Science）雜志上的一篇新研究論文中，北京大學(xué)的研究人員報(bào)道稱僅利用化合物就可成功構(gòu)建出iPS細(xì)胞，他們將之命名為CiPS細(xì)胞。

北京大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)家鄧宏魁（Hongkui Deng）和他的研究團(tuán)隊(duì)，為了尋找Oct4基因的化學(xué)替代物對(duì)1萬(wàn)個(gè)小分子進(jìn)行了篩查。鑒于其他的研究小組都是尋找可直接替代Oct4的化合物，鄧宏魁研究小組采用了一種間接的方法：在除Oct4其他常見基因都存在的條件下，尋找可以重編程細(xì)胞的小分子化合物。

隨后進(jìn)入到了最困難的部分。鄧宏魁說，當(dāng)研究小組將Oct4替代物與另外3個(gè)基因的替代物組合時(shí)，成體細(xì)胞并沒有變?yōu)槎嗄芗?xì)胞，也沒有轉(zhuǎn)變?yōu)槿魏蔚募?xì)胞類型。

調(diào)整方案

研究人員花了一年多的時(shí)間來調(diào)整化合物組合，直到他們最終發(fā)現(xiàn)一個(gè)組合可以生成重編程早期的一些細(xì)胞。但這些細(xì)胞仍然缺乏多能性標(biāo)志基因。通過添加DZNep，一種已知可促成晚期重編程階段的化合物，他們最終得到了完全重編程的細(xì)胞，但數(shù)量非常的少。隨后，研究人員又找到了另一個(gè)化合物將效率提高了40倍。最終，利用7個(gè)化合物組合的混合物，研究小組讓0.2%的細(xì)胞發(fā)生了轉(zhuǎn)化——與采用標(biāo)準(zhǔn)iPS技術(shù)的結(jié)果相當(dāng)。

通過將這些細(xì)胞導(dǎo)入到發(fā)育小鼠胚胎中，該研究小組證實(shí)它們具有多能性。在動(dòng)物體內(nèi)，CiPS細(xì)胞生成了所有重要的細(xì)胞類型，包括肝臟、心臟、腦、皮膚和肌肉。

“一直以來人們總想知道，小分子是否能夠替代所有的因子。這篇論文證實(shí)它們確實(shí)可以。研究CiPS細(xì)胞能夠讓我們深入地了解重編程機(jī)制，”Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所細(xì)胞生物學(xué)家Rudolf Jaenisch說。Jaenisch是第一批構(gòu)建出iPS細(xì)胞的科研人員之一。

青蛙的秘密

這一研究成果還可以幫助再生生物學(xué)家解答：兩棲動(dòng)物如何生長(zhǎng)出新的肢體這一問題。鄧宏魁研究小組發(fā)現(xiàn)，一個(gè)多能性指示基因Sall4表達(dá)于CiPS細(xì)胞重編程過程中的極早期，在iPS細(xì)胞重編程過程中則非如此。相同的Sall4也參與了青蛙再生失去肢體的過程：在再生之前，肢體細(xì)胞會(huì)發(fā)生去分化（de-differentiate），這一過程與重編程類似，Sall4在這一過程的早期活化。

印第安納大學(xué)Anton Neff說：“這一研究發(fā)現(xiàn)為破譯導(dǎo)致Sall4表達(dá)的信號(hào)通路，提供了一個(gè)重要框架。”

Gladstone研究所重編程研究員丁勝（Sheng Ding）說，該研究標(biāo)志著這一領(lǐng)域“重大的進(jìn)展”。但他也指出在這一化合物重編程方案廣泛應(yīng)用之前，研究小組還需證實(shí)它能夠?qū)θ祟惣?xì)胞起作用。包括利用RNA等在內(nèi)其他的策略也可以實(shí)現(xiàn)重編程，且相比最初的iPS生成技術(shù)擾亂基因的風(fēng)險(xiǎn)較小，并已被應(yīng)用于人類。事實(shí)上，科學(xué)家們正在計(jì)劃對(duì)通過這樣的方法衍生出的iPS細(xì)胞開展臨床試驗(yàn)。

鄧宏魁利用他的方法已在人類細(xì)胞中取得了一些進(jìn)展，但還需要對(duì)其進(jìn)行調(diào)整。“也許還需要一些其他的小分子，”他說。

如果證實(shí)這一技術(shù)在人類中安全且有效，它有可能能夠應(yīng)用于臨床。它沒有引起突變的風(fēng)險(xiǎn)，化合物自身似乎是安全的：其中有4個(gè)化合物已用于臨床。小分子可以很容易地穿過細(xì)胞膜，因此在啟動(dòng)重編程后可以將它們清除。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

Pluripotent Stem Cells Induced from Mouse Somatic Cells by Small-Molecule Compounds

Pluripotent stem cells can be induced from somatic cells, providing an unlimited cell resource, with potential for studying disease and use in regenerative medicine. However, genetic manipulation and technically challenging strategies such as nuclear transfer used in reprogramming limit their clinical applications. Here, we show that pluripotent stem cells can be generated from mouse somatic cells at a frequency up to 0.2% using a combination of seven small-molecule compounds. The chemically induced pluripotent stem cells (CiPSCs) resemble embryonic stem cells (ESCs) in terms of their gene expression profiles, epigenetic status, and potential for differentiation and germline transmission. By using small molecules, exogenous “master genes” are dispensable for cell fate reprogramming. This chemical reprogramming strategy has potential use in generating functional desirable cell types for clinical applications.

作者簡(jiǎn)介：

鄧宏魁 教授（長(zhǎng)江特聘教授）

1980－1984年 武漢大學(xué)，學(xué)士
1984－1987年 上海第二醫(yī)科大學(xué)，碩士
1990－1995年 美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA），博士
1980-1984 B.S, Wuhan University
1984-1987 M.S, Shanghai Second Medical University
1990-1995 Ph.D, University of California, Los Angeles

研究方向:
1. 干細(xì)胞自我更新及定向分化的分子調(diào)控
2. 研究宿主蛋白與艾滋病病毒和肝炎病毒相互作用的分子機(jī)制
3. 運(yùn)用化學(xué)遺傳學(xué)的手段，尋找靶點(diǎn)，篩選針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的抗癌藥物及抗病毒的新藥
4. 通過遺傳修飾的手段建立疾病動(dòng)物模型