生物通報道  來自第二軍醫大學的研究人員在新研究中證實，4-HNE水平增高是缺血性中風的一個風險因子，乙醛脫氫酶2（acetaldehyde dehydrogenase2，ALDH2）可通過清除4-HNE預防中風，從而為防治中風提供了一個有潛力的新靶點。這些研究結果發表在5月21日的《Cell research》雜志上。

第二軍醫大學的蘇定馮（Ding-Feng Su）教授和劉愛軍（Ai-Jun Liu）博士是這篇論文的共同通訊作者。蘇定馮是我國973項目首席科學家、國家重點學科（藥理學）學科帶頭人。主要從事心血管藥理學的研究工作。重點研究高血壓、腦卒中、血壓波動性、動脈壓力感受性反射等。發表SCI收錄文章百余篇，總計影響因子200分，總共被SCI引用800多次。

中風是一種嚴重危害人類健康和生命安全的常見的難治性疾病，，是人類第二大疾病死亡原因。缺血性中風是最大的亞型，估計發病率占所有中風80%以上。通過控制如高血壓、高膽固醇、吸煙、頸動脈狹窄、糖尿病和心力衰竭等風險因子可以降低中風的發病率。但這些風險因子只能解釋60%的疾病風險，表明還有其他未發現或未確定的風險因子存在。相比之下，超過90%的缺血性心臟病可以通過明確的風險因子進行解釋。不確定的風險因子，加上未能充分地控制已知風險因子，近年來中風患病率持續攀升。確定新的風險因子或可促使開發出防治中風的新策略。

氧化應激是導致缺血性腦損傷的最重要因素之一。在幾乎所有的缺血性組織中都能檢測到，由氧化脂質生成的活性醛，例如丙二醛（MDA）和4-HNE，可轉而與脂質、蛋白以及DNA形成加合物，導致它們失活。

線粒體ALDH2是一種將乙醛代謝為乙酸的重要酶，它還可以解毒ROS生成的醛加合物。ALDH2大量表達于肝臟和肺臟中，并且還存在于需要大量線粒體的器官，如心臟和大腦中。ALDH2參與了廣泛的生理學功能，與從癌癥到心臟病等許多的疾病相關。以往的大量研究主要將焦點放在心臟病上。近期的研究表明，ALDH2可被生存激酶PKCε磷酸化并激活，與局部缺血-再灌注后的心梗面積呈負相關。過表達ALDH2似乎對于心臟功能具有多種有益效應。但對于ALDH2是否能夠防治中風，以及PKCε是否參與這一保護作用還并不清楚。此外，對于ALDH2的潛在底物也還未充分確定。

在這篇文章中，研究人員采用一種無偏倚的蛋白質組學方法，確定相比于自發性高血壓大鼠（SHR），易中風的自發性高血壓大鼠（SHR-SP）存在ALDH2缺陷。在體外研究中，他們證實ALDH2過表達或激活可以通過清除4-HNE，給予神經保護，由此推論出ALDH2缺陷可能是導致神經元損傷的原因。此外，ALDH2抑制大鼠顯示缺乏PKCε神經保護效應。

眾所周知，適量飲酒可以預防中風。研究人員證實適度給予酒精可以促進4-HNE解毒，通過PKCε-ALDH2信號通路防止了缺血性腦損傷。研究人員發現易中風的自發性高血壓大鼠，血清4-HNE水平持續升高，并與壽命呈負相關。中風后至少6個月內4-HNE血漿水平持續升高也表明了其在人類中風中的作用。最后，研究人員觀察發現在隨訪8年的1 242名受試者中，21名中風患者相比于其他未中風受試者具有較高的初始血漿4-HNE水平。

這些研究結果表明，4-HNE也許可作為鑒別易中風受試者的一個有用的指標，ALDH2信號有可能是中風治療干預的一個有潛力的靶點。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

ALDH2 protects against stroke by clearing 4-HNE

Aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) is a mitochondrial enzyme that metabolizes ethanol and toxic aldehydes such as 4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE). Using an unbiased proteomic search, we identified ALDH2 deficiency in stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHR-SP) as compared with spontaneously hypertensive rats (SHR). We concluded the causative role of ALDH2 deficiency in neuronal injury as overexpression or activation of ALDH2 conferred neuroprotection by clearing 4-HNE in in vitro studies. Further, ALDH2-knockdown rats revealed the absence of neuroprotective effects of PKCε……