生物通報(bào)道：由賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院腎電解質(zhì)和高血壓部門(mén)的醫(yī)學(xué)副教授、臨床科學(xué)家Katalin Susztak博士帶領(lǐng)的一項(xiàng)研究，試圖闡明慢性腎病的分子根源和遺傳素質(zhì)，其研究成果發(fā)表在最近的Genome Biology雜志上。

在這項(xiàng)研究中，Susztak和她的共同通訊作者、來(lái)自阿爾伯特愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的John Greally發(fā)現(xiàn)，在一項(xiàng)全基因組調(diào)查中，DNA上化學(xué)修飾模式的顯著差異，會(huì)影響慢性腎病患者和健康對(duì)照者的腎臟細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)。這項(xiàng)研究首次表明，這些修飾——表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的基石——的改變也許可以解釋慢性腎病。

表觀遺傳學(xué)是基因活性如何在DNA序列不發(fā)生實(shí)際變動(dòng)的情況下而被改變的一門(mén)科學(xué)。DNA能通過(guò)不同的化學(xué)基團(tuán)被修飾。就本研究來(lái)說(shuō)，這些化學(xué)基團(tuán)是甲基原子團(tuán)，就像使用便利貼作為提醒一樣，打開(kāi)或關(guān)閉基因組的區(qū)域，能夠使這些區(qū)域或多或少地作為一個(gè)基因被“閱讀”。

慢性腎病是一種疾病，以腎臟纖維化和腎功能的逐漸衰竭為特征，腎臟被損傷，不能充分地過(guò)濾血液。損傷能引起體內(nèi)廢料的堆積，從而導(dǎo)致其他健康問(wèn)題，包括心血管疾病、貧血和骨病。根據(jù)疾病控制中心的數(shù)據(jù)，在美國(guó)有超過(guò)10%的人（或者2千萬(wàn)以上）在20歲或者更大年齡患有慢性腎病。

過(guò)去的流行病學(xué)研究表明，不利的宮內(nèi)環(huán)境和出生后環(huán)境，對(duì)慢性腎病的發(fā)展具有一個(gè)長(zhǎng)期的、一生的作用。不利的宮內(nèi)因素包括缺乏營(yíng)養(yǎng)引起的的小于胎齡兒，相反地，大于胎齡兒，例如如果胎兒母親具有妊娠期糖尿病。
來(lái)自糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)的研究也表明，糖尿病患者如果在25年前糖尿病控制不佳，那么盡管他們接受一個(gè)十年的血糖良好控制，其仍然具有腎病的增加性風(fēng)險(xiǎn)。Susztak說(shuō)：“這被稱(chēng)為代謝記憶效應(yīng)，腎臟細(xì)胞能記住過(guò)去的壞的代謝環(huán)境。”

兩種細(xì)胞類(lèi)型的比較
Susztak的實(shí)驗(yàn)室利用在顯微鏡下看上去近乎相同的人腎臟細(xì)胞，但是每種細(xì)胞類(lèi)型受甲基原子團(tuán)影響的途徑迥然不同。一般來(lái)說(shuō)，一個(gè)基因上甲基原子團(tuán)數(shù)量的增加會(huì)打開(kāi)表達(dá)，甲基原子團(tuán)數(shù)量的減少會(huì)關(guān)閉一個(gè)基因的表達(dá)。

特別地是，他們發(fā)現(xiàn)甲基原子團(tuán)的差異，不是位于患病腎臟細(xì)胞上的啟動(dòng)區(qū)，而是大部分位于增強(qiáng)子區(qū)，也靠近重要腎臟轉(zhuǎn)錄因子的序列。Susztak說(shuō)：“這都說(shuō)明了這些區(qū)域在調(diào)控基因表達(dá)中的重要性。”

啟動(dòng)子區(qū)在基因前面，靠近他們影響的基因。增強(qiáng)子區(qū)則離影響基因的位置更遠(yuǎn)。這個(gè)差異表明，兩種細(xì)胞類(lèi)型能夠?qū)�壓力產(chǎn)生不同的應(yīng)答。

Susztak說(shuō)：“基因組中，核心腎臟發(fā)育部位的腎臟纖維化——基因編碼膠原蛋白和生長(zhǎng)因子——相關(guān)的甲基化的差異，表明這些差異在一個(gè)人的發(fā)育早期就建立起來(lái)，因?yàn)榛�因Pax和Pax8在胎兒的發(fā)育腎臟中是活躍的。”
Susztak說(shuō)：“迄今為止，大多數(shù)腎臟表觀學(xué)研究，都針對(duì)腎臟癌癥細(xì)胞的啟動(dòng)區(qū)。我們?cè)趦蓚�(gè)細(xì)胞群間的調(diào)節(jié)異常中發(fā)現(xiàn)的差異也許表明，癌癥中的調(diào)節(jié)異常與慢性腎病中的調(diào)節(jié)異常有所不同。5年前，還沒(méi)有癌癥以外的表觀遺傳學(xué)信息。”

總的說(shuō)來(lái)，這項(xiàng)研究成果表明，表觀遺傳學(xué)標(biāo)記的調(diào)節(jié)異常，通過(guò)影響那些導(dǎo)致更多纖維化的通路，在慢性腎病中發(fā)揮作用。鑒定與這個(gè)出錯(cuò)系統(tǒng)相關(guān)的基因和蛋白，也許可以幫助我們鑒定新的生物標(biāo)記物和新的藥物靶點(diǎn)。（生物通：王英）

原文摘要：

Cytosine methylation changes in enhancer regions of core pro-fibrotic genes characterize kidney fibrosis development
Abstract：
Background
One in eleven people is affected by chronic kidney disease, a condition characterized by kidney fibrosis and progressive loss of kidney function. Epidemiological studies indicate that adverse intrauterine and postnatal environments have a long-lasting role in chronic kidney disease development. Epigenetic information represents a plausible carrier for mediating this programming effect. Here we demonstrate that genome-wide cytosine methylation patterns of healthy and chronic kidney disease tubule samples obtained from patients show significant differences.
Results
We identify differentially methylated regions and validate these in a large replication dataset. The differentially methylated regions are rarely observed on promoters, but mostly overlap with putative enhancer regions, and they are enriched in consensus binding sequences for important renal transcription factors. This indicates their importance in gene expression regulation. A core set of genes that are known to be related to kidney fibrosis, including genes encoding collagens, show cytosine methylation changes correlating with downstream transcript levels.
Conclusions
Our report raises the possibility that epigenetic dysregulation plays a role in chronic kidney disease development via influencing core pro-fibrotic pathways and can aid the development of novel biomarkers and future therapeutics.