生物通報道  來自Friedrich Miescher生物醫學研究所的神經生物學家首次證實：大腦發育過程中神經元的定向遷移受到表觀遺傳過程的調控。在一項橫跨表觀遺傳學和神經生物學的精細研究中，科學家們發現神經元中基因表觀遺傳調控和環境空間信號協調作用影響了神經元的遷移模式。研究結果發表在2013年1月11日的《科學》（Science）雜志上。

大腦中1000億個細胞的形成及適當連接是我們形成思想的基礎。盡管細胞數量龐大，這一過程的任何方面都并非是偶然發生的。神經元分裂，呈現明確的特性，遷移到神經網絡中正確的節點，沿著預定路徑發送連接軸突與特異的靶神經元形成連接。編排這些事件的藍圖都編碼在基因組中。然而，目前對于精細協調基因轉錄，精確控制這些過程的機制仍不是很清楚。

在新研究中，Friedrich Miescher生物醫學研究所課題組領導人、巴塞爾大學神經生物學教授Filippo Rijli領導研究小組，首次證實在發育大腦中神經元的長途遷移受到了表觀遺傳控制的轉錄程序的調控。

在這篇Science文章中，神經科學家們對大腦的腦干區域，特別是所謂precerebellar pontine nuclei區進行了觀察。這些區域對于從感覺皮質和運動皮質到小腦的信息傳遞尤為重要。在發育過程中，那些將聚集形成腦橋核（pontine nuclei）的神經元，會從遠處的祖細胞區室（compartment）經過長途遷移到達它們的最終位置，然后形成對于協調運動至關重要的連接。這些細胞的遷移途徑受到祖細胞區室中神經元相對位置的限定，并通過 Hox基因特異組合表達進行調控。

Hox基因可編碼轉錄因子，在許多發育過程中起重要作用。眾所周知，一旦Hox特性遭到破壞，precerebellar pontine nuclei中的神經元就會按錯誤的方向啟動遷移。Rijli研究小組現在證實：在遷移過程中表觀遺傳過程控制維持了正確的Hox表達。在這種情況中，主要作用因子是哺乳動物表觀遺傳調控子——組蛋白甲基轉移酶Ezh2。Ezh2能夠甲基化組蛋白，沉默特異的DNA鏈，由此使某些Hox基因保持抑制，而使另一些獲得表達。

此外，Ezh2還調控了對支配神經元遷移的環境信號的適當反應。腦干中的細胞浸泡在誘引因子和排斥因子的海洋中。它們對于這些刺激的反應取決于它們的特性，并由此來調整它們的遷移路徑。Rijli和同事們發現Ezh2控制了神經元誘引分子Netrin以及遷移神經元中排斥受體Unc5b的轉錄，在整個遷移過程中吸引和排斥兩者之間一直維持著適當的平衡，從而將神經元維持在軌道上。

Rijli 說：“能夠將表觀遺傳調控與腦發育過程中長途定向神經元遷移這樣的復雜過程聯系到一起，令我們感到非常的興奮。更令我們感到高興的是看到：遷移模式不僅是通過祖細胞中建立的內部程序從表觀遺傳上進行維持， Ezh2依賴性的沉默程序也通過調控環境中外部信號的空間分布對此發揮了協調作用。從我們的研究中獲得的認知，將同樣有助于我們了解錯誤神經元遷移導致的當前無法治愈的某些神經綜合征。”

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

Ezh2 Orchestrates Topographic Migration and Connectivity of Mouse Precerebellar Neurons

We investigated the role of histone methyltransferase Ezh2 in tangential migration of mouse precerebellar pontine nuclei, the main relay between neocortex and cerebellum. By counteracting the sonic hedgehog pathway, Ezh2 represses Netrin1 in dorsal hindbrain, which allows normal pontine neuron migration. In Ezh2 mutants, ectopic Netrin1 derepression results in abnormal migration and supernumerary nuclei integrating in brain circuitry. Moreover, intrinsic topographic organization of pontine nuclei according to rostrocaudal progenitor origin is maintained throughout migration and correlates with patterned cortical input. Ezh2 maintains spatially restricted Hox expression, which, in turn, regulates differential expression of the repulsive receptor Unc5b in migrating neurons; together, they generate subsets with distinct responsiveness to environmental Netrin1. Thus, Ezh2-dependent epigenetic regulation of intrinsic and extrinsic transcriptional programs controls topographic neuronal guidance and connectivity in the cortico-ponto-cerebellar pathway.