生物通報道  來自Weill Cornell醫(yī)學(xué)眼的研究人員在新研究證實氨基水楊酸（PAS）一種常用于治療結(jié)核病（TB）的藥物，通過在葉酸合成中的一種關(guān)鍵酶加工分解成不同的產(chǎn)物，干擾了隨后在這條信號通路中起作用的酶。這一發(fā)表在11月1日《科學(xué)》（Science）雜志上的研究與從前認為其只與酶結(jié)合，而并未參與處理葉酸前體的觀點背道而馳，有可能表明了新的TB藥物靶點以及超越酶抑制的抗菌新策略。

哈佛大學(xué)結(jié)核病研究人員Eric Rubin 說：“這真是個極好的例子，顯示了我們并不真正了解許多藥物的作用機制。我們常常在簡單的假設(shè)藥物抑制了某個過程的情況下進行操作，但是隨著我們了解得越多，它變得越為的復(fù)雜。”

多藥耐藥性結(jié)核病是全球范圍內(nèi)一個日益嚴重的問題，然而尋找新的藥物是一個漫長而艱難的過程。英國倫敦大學(xué)學(xué)院微生物學(xué)家Alimuddin Zumla（未參與該研究）說：“因此必須盡一切努力最大限度地利用已經(jīng)經(jīng)過試驗和測試的藥物。發(fā)現(xiàn)PAS（一種經(jīng)過時間考驗的治療）并非通過有效抑制它的靶酶起作用，而是被處理成代謝產(chǎn)物阻斷了葉酸合成的后期步驟，表明藥物開發(fā)應(yīng)該利用催化過程而非抑制。”

干擾葉酸合成——DNA堿基合成的一個重要前體——是一個經(jīng)受考驗的抗生素策略。圣猶他兒童研究醫(yī)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Stephen White（未參與該研究）說它被證實在人類中起效，因為不同于細菌，人類是從飲食中獲取葉酸，因此沒有可破壞的葉酸合成信號途徑。

磺胺類藥物是在上世紀30年代開發(fā)出來一類抗生素，通過模擬一種葉酸前體對氨基苯甲酸（PABA）與之競爭結(jié)合酶，從而抑制酶對PABA的加工，能夠?qū)υS多細菌種類很好地起作用。PAS于1948年首次用于治療結(jié)核病，它也是模擬PABA，但只能微弱地抑制酶。奇怪的是，磺胺類藥物對結(jié)核分枝桿菌（M. tuberculosis）的作用差，而PAS卻能有效地抑制細菌生長。

為了更多的了解結(jié)核分枝桿菌處理PAS和磺胺類藥物的機制，Weill Cornell 醫(yī)學(xué)院的Kyu Rhee和同事們轉(zhuǎn)向了代謝組學(xué)。他們在培養(yǎng)物中用每種藥物分別處理了結(jié)核細菌，并檢測了細菌的代謝產(chǎn)物改變，發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物被轉(zhuǎn)化為無活性的無法與PABA加工酶結(jié)合的衍生物，使得這種酶能夠自由地完成它的葉酸合成職責(zé)。

從前科學(xué)家們推測磺胺類藥物不能對結(jié)核分枝桿菌起作用是因為它們無法進入細菌，然而研究結(jié)果表明磺胺類藥物“最終進入，但它們遭到了處理和失活，”White說。

Rhee研究小組發(fā)現(xiàn)PAS另一方面與酶結(jié)合并被其加工處理，分解為了幾種不同的PAS甲基化產(chǎn)物，其中一種眾所周知具有顯著的抗菌活性。其他的PAS副產(chǎn)物似乎影響了核酸合成信號。總而言之結(jié)果表明PAS的靶酶將其轉(zhuǎn)變?yōu)榱丝赏ㄟ^多種機制抑制細菌生長的抗菌產(chǎn)物，解釋了它勝過無效的磺胺類藥的原因。

“這是反直覺的，”Rubin說。對結(jié)核分枝桿菌最大的影響并非是通過PAS直接結(jié)合PABA加工酶，其產(chǎn)生的抑制太過微弱無法有效地對抗細菌生長，而是通過酶相互作用生成PAS衍生物。

Rubin說該研究表明研究人員有可能需要調(diào)整他們的做法。發(fā)現(xiàn)可分解成有毒化合物的藥物，而非直接抑制關(guān)鍵酶的藥物是未來一種有效的方法。

White說此外Rhee的研究工作表明核酸信號通路的下游靶點也有可能證實是有效的TB藥物靶點。鑒別PAS代謝產(chǎn)物靶向的酶可以幫助研究人員確定哪些靶點有可能是最有效的。通過優(yōu)化這些PAS衍生物破壞葉酸信號，研究人員或許能夠使PAS成為更好的藥物。

（生物通：何嬙）

生物通推薦原文摘要：

Para-Aminosalicylic Acid Acts as an Alternative Substrate of Folate Metabolism in Mycobacterium tuberculosis

Folate biosynthesis is an established anti-infective target, and the antifolate para-aminosalicylic acid (PAS) was one of the first anti-infectives introduced into clinical practice based on target-based drug discovery. Fifty years later, PAS continues in use for tuberculosis. PAS is assumed to inhibit dihydropteroate synthase (DHPS) in Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) by mimicking the substrate, p-aminobenzoate (PABA). However, we found that sulfonamide inhibitors of DHPS inhibited growth of M. tuberculosis only weakly due to their intracellular metabolism. PAS, by contrast, served as a replacement substrate for DHPS. Products of PAS metabolism at this and subsequent steps in folate metabolism inhibited those enzymes, competing with their substrates. PAS is thus a prodrug that blocks growth of M. tuberculosis when its active forms are generated by enzymes in the pathway they poison.