脆性X綜合征是最常見(jiàn)的遺傳性智力殘疾，可能在出生前就在腦細(xì)胞中出現(xiàn)，盡管通常要到3歲或更晚才會(huì)被診斷出來(lái)。

威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的研究人員在《神經(jīng)元》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)新研究表明，F(xiàn)MRP是脆性X綜合征患者體內(nèi)缺乏的一種蛋白質(zhì)，在產(chǎn)前發(fā)育過(guò)程中，F(xiàn)MRP在線粒體的功能中起作用，線粒體是細(xì)胞產(chǎn)生能量的一部分。他們的研究結(jié)果從根本上改變了科學(xué)家對(duì)脆性X染色體綜合征發(fā)育起源的理解，并提出了一種治療因功能障礙而受損的腦細(xì)胞的潛在方法。

這項(xiàng)研究由威斯康星大學(xué)麥迪遜分校威斯曼中心神經(jīng)科學(xué)教授和神經(jīng)發(fā)育疾病研究員趙新宇（Xinyu Zhao）領(lǐng)導(dǎo)完成，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)前沿科學(xué)中心沈敏杰研究員，趙新宇團(tuán)隊(duì)博后Carissa和Yu Guo，徐州醫(yī)科大學(xué)李盟教授為共同一作。

他們發(fā)現(xiàn)FMRP調(diào)節(jié)一種名為RACK1的基因來(lái)促進(jìn)線粒體功能。通過(guò)使用一種增強(qiáng)線粒體功能的藥物，研究人員能夠拯救因缺乏FMRP而受損的腦細(xì)胞。

患有FXS的人可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)育遲緩——在預(yù)期年齡不會(huì)坐、不會(huì)走或不會(huì)說(shuō)話——以及輕度到重度的智力障礙、學(xué)習(xí)障礙以及社交和行為問(wèn)題。大約一半的人還被診斷為自閉癥譜系障礙。

趙教授在之前的研究中發(fā)現(xiàn)，模仿FXS的FMRP缺陷小鼠的線粒體更小，更不健康。深入研究后，他們還發(fā)現(xiàn)FMRP調(diào)節(jié)與線粒體分裂融合有關(guān)的基因，線粒體融合成更大形狀的過(guò)程是為了為細(xì)胞產(chǎn)生更多的能量。

在這項(xiàng)研究中，研究人員培養(yǎng)了從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中培養(yǎng)出來(lái)的被稱為神經(jīng)元的腦細(xì)胞。由于干細(xì)胞來(lái)自患有FXS的人，研究人員可以在細(xì)胞水平上研究這種疾病的發(fā)展，確定人類細(xì)胞中的線粒體是否經(jīng)歷了與小鼠相似的問(wèn)題。

“事實(shí)上，我們發(fā)現(xiàn)人類神經(jīng)元也有碎片化的(更小的)線粒體，”趙教授說(shuō)。他們還發(fā)現(xiàn)，來(lái)自FXS患者的神經(jīng)元中的線粒體較少，而在模擬FXS的小鼠的神經(jīng)元中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)。

“在人類神經(jīng)元中，這是一種雙重缺陷。不僅僅是裂變?nèi)诤希€可能在線粒體的產(chǎn)生中”。

盡管人們?cè)缇椭繤MRP與FXS密切相關(guān)，但這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)明確了該蛋白在FXS早期發(fā)展中的作用。

FXS的癥狀在嬰兒出生后很久就會(huì)出現(xiàn)。許多嬰兒在表現(xiàn)出發(fā)育緩慢、自閉癥特征或發(fā)育缺陷之前，似乎發(fā)育正常。患有FXS的兒童通常在三歲或更大的時(shí)候被診斷出來(lái)。

趙教授說(shuō):“這意味著許多科學(xué)家一直認(rèn)為FMRP對(duì)出生后的成熟狀態(tài)更重要。”

FMRP是一種調(diào)節(jié)信使RNA使用的蛋白質(zhì)，信使RNA是DNA的一種工作拷貝，用于產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的蛋白質(zhì)。研究人員發(fā)現(xiàn)，許多與FMRP相互作用的mRNA鏈與自閉癥有關(guān)，這為FXS和自閉癥譜系障礙之間提供了分子聯(lián)系。出乎意料的是，許多fmrp結(jié)合的mrna是由被歸類為必需基因的基因表達(dá)的，這些基因在產(chǎn)前發(fā)育期間非常忙碌，但在出生后活性較低。

“這意味著FMRP在產(chǎn)前發(fā)育中有一個(gè)我們以前沒(méi)有真正考慮過(guò)的功能。我們發(fā)現(xiàn)FMRP也調(diào)節(jié)產(chǎn)前發(fā)育的事實(shí)非常有趣，實(shí)際上表明我們?cè)诖嘈訶綜合征中看到的一些影響已經(jīng)在產(chǎn)前發(fā)育中發(fā)生了。”

其中一個(gè)重要基因是RACK1，首次被發(fā)現(xiàn)在FXS中起作用。

“當(dāng)RACK1在脆弱的X神經(jīng)元中較低時(shí)，線粒體就會(huì)受到影響，神經(jīng)元就會(huì)表現(xiàn)出線粒體缺陷和過(guò)度興奮性，就像未成熟的神經(jīng)元一樣。但當(dāng)我們重新引入RACK1時(shí)，我們可以拯救它，”趙教授說(shuō)。

研究人員利用來(lái)自患有FXS的個(gè)體的培養(yǎng)神經(jīng)元來(lái)篩選藥物，發(fā)現(xiàn)了一種名為來(lái)氟米特的藥物，可以糾正線粒體缺陷。治療改善了線粒體功能，降低了神經(jīng)元的過(guò)度興奮性。

接下來(lái)，趙教授想對(duì)線粒體功能障礙進(jìn)行詳細(xì)的生化分析，并找出哪些關(guān)鍵蛋白質(zhì)在FXS影響的神經(jīng)元中較少存在。她還致力于更好地了解RACK1和來(lái)氟米特是如何挽救線粒體功能的。